阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，其特征是毒性肽澱粉樣蛋白-β(Aβ)在腦內(nei) 的錯誤沉積、並伴有突觸缺失進而產(chan) 生認知障礙。減少Aβ積累或維持突觸密度可以維持阿爾茨海默病患者的正常認知功能。TRPM7是一種離子通道，其C末端包含一個(ge) 激酶結構域。研究表明TRPM7與(yu) 神經退行性疾病相關(guan) 。然而，目前TRPM7是如何參與(yu) 此類疾病的病理過程仍是未解之謎。

2023年7月11日，複旦大學腦科學研究所那德(Nashat Abumaria)課題組在《Science Signaling》上發表了一項相關(guan) 的科學研究。該項研究首先證明了阿爾茨海默病患者和兩(liang) 種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬組織(參與(yu) 學習(xi) 和記憶過程的關(guan) 鍵大腦區域)中的TRPM7表達量顯著降低。隨後，作者發現上調TRPM7或者其激酶結構域的表達量可抵消Aβ的病理毒性。並揭示TRPM7激酶結構域是如何減少腦內(nei) Aβ的沉積，並保護突觸密度，進而修複阿爾茨海默病模型小鼠的記憶缺陷的(圖1)。

圖1. 研究概述（Aβ：澱粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結構域）

本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達減少後，那德課題組進一步研究發現在兩(liang) 種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體(ti) 中TRPM7的表達量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經元培養(yang) 中，作者還發現全長的TRPM7或其功能性激酶結構域(M7CK)的過表達阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨過表達TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑製的TRPM7突變體(ti) 不具有相同的保護作用。

TRPM7的功能激酶結構域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕(5-6個(ge) 月)和老年(14個(ge) 月)模型小鼠的海馬體(ti) 中過表達可以分別預防和逆轉其記憶缺陷。其激酶結構域能夠有效修複其腦內(nei) 突觸密度，並減少其海馬體(ti) 中的澱粉樣蛋白沉積。

在原代神經元培養(yang) 和小鼠腦中，作者還發現TRPM7的激酶結構域與(yu) MMP14(一種參與(yu) 降解Aβ的金屬蛋白酶)相互作用並將其激活。TRPM7的激酶結構域對澱粉樣蛋白的沉積的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導的，並通過MMP14促進其腦內(nei) Aβ的降解和清除。

這項研究表明，TRPM7在神經退行性疾病病理過程中表達量下降，並揭示了TRPM7通過參與(yu) 降解Aβ進而影響阿爾茨海默病病理進程的科學機製。這種科學機製可能是阿爾茨海默病領域在基礎研究和治療應用水平上的概念進步。

來自複旦大學腦科學研究所那德課題組的博士生張詩萌和曹霏霏是該論文的共同第一作者。來自複旦大學腦科學研究所的那德(Nashat Abumaria)研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來自中國科學院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為(wei) 本課題提供了5XFAD的模型小鼠。這項工作得到了國家自然科學基金(NSFC)、上海市科技重大專(zhuan) 項、張江(ZJ)實驗室和上海市腦科學與(yu) 類腦技術中心的支持。


該研究使用的Noldus(諾達思)產(chan) 品主要包括：

鼠類家居行為(wei) 觀測箱(PhenoTyper)

本研究中使用該產(chan) 品進行了認知牆測試實驗。鼠類家居行為(wei) 活動觀測箱（PhenoTyper®）是一款配備了多種裝置的觀察箱，它配備有紅外燈，白色和黃色LED燈以及位於(yu) 頂部的聲音刺激裝置等多種組件，為(wei) 所有在家居飼養(yang) 箱進行的實驗提供了一套完整的係統。


動物運動軌跡跟蹤係統(EthoVision XT)
本研究使用該軟件用於(yu) 認知牆測試數據采集和分析。動物運動軌跡跟蹤係統(EthoVision XT)是自動跟蹤並分析動物活動和行為(wei) 的專(zhuan) 業(ye) 軟件,適用於(yu) 各種從(cong) 簡單到複雜的試驗、高通量研究和外部設備控製等。

參考文獻

Shimeng Zhang.et al.TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Signal.16,eade6325(2023).

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