1.簡介
抑鬱症是世界範圍內(nei) 的一種常見疾病，大約有2.8億(yi) 人患有抑鬱症。壓力，尤其是慢性壓力，被發現與(yu) 抑鬱症的發展密切相關(guan) 。在由慢性心理壓力引起的抑鬱症中，認知能力下降是由大腦中的神經炎症和神經退行性變化引起的。後者主要在海馬體(ti) 中觀察到。海馬體(ti) 是大腦中與(yu) 抑鬱症相關(guan) 的一個(ge) 關(guan) 鍵解剖區域。海馬神經元的缺失可能是抑鬱症的原因之一；它影響海馬網絡的完整性，減弱海馬的限製作用。

有足夠的數據表明，免疫細胞及其釋放細胞因子在壓力和抑鬱中的重要作用。大多數精神活性藥物對神經係統和免疫係統的細胞都產(chan) 生單向作用，這表明行為(wei) 障礙的免疫療法是基於(yu) 自體(ti) 免疫細胞的治療，其中功能活性通過精神活性藥物在體(ti) 外調節。最近的動物研究表明，前腦神經元中的腺苷A2A受體(ti) （A2AR）可能是caffeine作用的靶點，以抑製慢性應激引發的行為(wei) 、電生理和神經化學改變。caffeine及其與(yu) 神經保護相關(guan) 的分子靶標（A2AR）已被證明可以調節大腦中BDNF的水平。許多報告表明，caffeine除了具有精神活性外，還發揮著免疫調節作用，通過調節免疫細胞的功能活性來影響先天和適應性免疫反應。特別是，caffeine最常被報道為(wei) 炎症反應的負調節因子，一方麵它抑製受體(ti) 介導的免疫細胞分泌促炎細胞因子，如TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-12，另一方麵增加抗炎細胞因子（IL-10）的分泌。caffeine和A2AR也被證明可以控製小膠質細胞釋放細胞因子和小膠質細胞中BDNF的成熟。

我們(men) 之前已經發現，移植具有caffeine在體(ti) 外調節的功能活性免疫細胞可以緩解慢性社會(hui) 壓力誘導的抑鬱樣狀態的許多症狀，包括行為(wei) 表型的恢複。後者包括在強迫遊泳測試中減少快感缺乏、刺激探索行為(wei) 和運動活動。如上所述，海馬神經退行性變被認為(wei) 是抑鬱症認知障礙的發病機製之一。考慮到上述問題，本研究的目的是評估體(ti) 外用caffeine處理的免疫細胞移植後抑鬱樣受體(ti) 的海馬神經形態以及多種細胞因子和腦源性神經營養(yang) 因子（BDNF）的含量。

2.研究方法
使用3–3.5個(ge) 月大的雄性小鼠（CBA×C57BL/6）F1，體(ti) 重25–30 g，將這些動物以每籠10隻為(wei) 一組的方式安置。（CBA×C57BL/6）F1的雄性小鼠由具有主動和被動行為(wei) 類型的動物組成。我們(men) 進行了野外試驗，選擇了對壓力抵抗力低的被動行為(wei) 小鼠。被動小鼠（n=42）在20天內(nei) 與(yu) 攻擊性的痛苦互動中反複失敗，從(cong) 而形成抑鬱樣狀態。使用諾達思的動物運動軌跡跟蹤係統在強迫遊泳測試、曠場和十字迷宮中進行測試。將抑鬱樣小鼠分離到單獨的籠子中以避免痛苦的相互作用，並用取自同基因抑鬱樣小鼠的脾細胞移植。用於(yu) 移植的細胞在體(ti) 外用caffeine預培養(yang) 25分鍾。通過對受體(ti) 行為(wei) 模式的初步測試，確定了用於(yu) 細胞治療的最佳caffeine劑量。將脾細胞以每隻小鼠0.3毫升生理鹽水中15×10⁶個(ge) 細胞的濃度靜脈注射。在受體(ti) 的對照組中，除了存在caffeine之外，在類似的實驗條件下進行脾細胞的製備和移植。在caffeine處理的同基因脾細胞移植後48小時，收集全腦樣品。計算海馬CA1或CA3區（AOI大小：88502μm²）中被Nissl染色細胞占據的感興(xing) 趣區域（AOI）的百分比。測定受體(ti) 腦海馬裂解物中BDNF的水平和對抑鬱細胞因子（IL-1β、IL-4、IL-6、INF-γ、TNFα、IL-10）的發病意義(yi) 。

3.結果
CA1和CA3海馬區的神經元丟(diu) 失被認為(wei) 是抑鬱症的發病機製之一。本研究中，在用caffeine預培養(yang) 的同基因脾細胞移植後，抑鬱樣受體(ti) 的海馬體(ti) 這些區域的神經元密度顯著增加（圖1）。在這裏，用Nissl染色法評估了成熟神經元的數量。我們(men) 認為(wei) 這是由於(yu) 脾細胞對新生和成熟神經元的神經作用和存活的潛在影響。新生神經元功能整合到海馬網絡中，整個(ge) 神經發生周期至少需要35-45天。

圖1

神經營養(yang) 因子在大腦神經元的發育、分化、突觸發生和存活以及它們(men) 對外部影響的適應過程中發揮著重要作用。BDNF（mRNA轉錄物和蛋白質）是腦神經營養(yang) 因子中的代表。BDNF代謝、轉運或信號傳(chuan) 遞的遺傳(chuan) 和表觀遺傳(chuan) 學調節紊亂(luan) 被認為(wei) 會(hui) 導致許多神經和精神疾病的發展，包括焦慮和嚴(yan) 重抑鬱障礙。

我們(men) 研究了抑鬱樣受體(ti) 海馬中BDNF的定量含量以及一些對抑鬱樣狀態細胞因子的發病意義(yi) 。移植caffeine處理的脾細胞後，同基因抑鬱樣受體(ti) 的海馬結構變化伴隨著海馬BDNF水平的升高（對照組和實驗組受體(ti) 分別為(wei) 347.5±102.8 pg/ml和587.9±96.7 pg/ml；p<0.05）。同時，海馬中細胞因子含量也存在顯著差異。促炎細胞因子IL-1β、IL-6、INF-γ和TNF-α的水平降低，抗炎細胞因子IL-10和IL-4增加。結果表明，抑鬱樣受體(ti) 的神經炎症減少（圖2）。

圖2

在抑鬱症中，促炎細胞因子會(hui) 改變大腦中的神經化學平衡。動物實驗有力地表明，外周炎症刺激會(hui) 引起小膠質細胞活化。細胞因子和小膠質細胞可能參與(yu) 應激反應。促炎細胞因子降低BDNF的水平，並可通過與(yu) BDNF結合受體(ti) （TrkB受體(ti) ）的相互作用對神經發生和神經可塑性產(chan) 生不利影響。

4.結論
本研究表明，將體(ti) 外用caffeine處理的免疫細胞移植給抑鬱樣受體(ti) 可增加海馬神經元的密度、升高BDNF水平，並調節許多細胞因子水平，使海馬中的促炎細胞因子（IL-1β、INF-γ和TNF-α）含量降低，抗炎細胞因子（IL-0和IL-4）增加。結果表明，該過程促進了成熟和新生神經元的存活和/或在神經發生的晚期刺激新生神經元。由於(yu) 海馬神經再生、BDNF和促炎細胞因子水平被視為(wei) 治療抑鬱障礙的靶點，移植體(ti) 外caffeine處理的免疫細胞可被認為(wei) 是一種很有前途的抑鬱症病因治療方法。


參考文獻
Markova, Evgeniya V., et al. "Structural and functional characteristics of the hippocampus in depressive-like recipients after transplantation of in vitro caffeine-modulated immune cells." Neuroscience letters 786 (2022): 136790.

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